Bromoetan
Sławomir Gralewicz, Dorota Wiaderna

Bromoetan jest bezbarwną,lotną, łatwo palną cieczą o eterycznym zapachu. W ubiegłym wieku bromoetan był używany podczas zabiegów chirurgicznych jako środek znieczulający. Obecnie jest wykorzystywany w przemyśle chemicznym i farmaceutycznym jako rozpuszczalnik oraz związek alkilujący w procesie syntezy związków organicznych. Do niedawna był również stosowany w systemach chłodniczych jako środek chłodzący. Bromoetan działa drażniąco na skórę, śluzówkę górnych dróg oddechowych i oczy. Wywiera szkodliwe działanie na układ nerwowy, krążenia i oddechowy, a także na wątrobę i nerki. Działa mutagennie na szczepy TA100 i TA1535 Salmonella typhimurium w warunkach aktywacji metabolicznej i bez aktywacji metabolicznej. Mutagenne właściwości bromoetanu stwierdzono także w badaniach na komórkach Escherichia coli ze szczepu WP2(hc-). U szczurów i myszy narażanych chronicznie (dwa lata) na bromoetan o stężeniach 445 ÷ 1780 mg/m³ (100 ÷ 400 ppm) stwierdzono częstsze występowanie nowotworów nadnerczy, płuc i macicy. Pod względem kancerogenności bromoetan został zaklasyfikowany do grupy A2 przez NTP (Narodowy Program Toksykologiczny, USA) i do grupy A3 przez ACGIH. Ze względu na fakt, iż niewątpliwie kancerogenne działanie bromoetanu wykazano tylko u myszy, a nie ma dowodów kancerogennego działania tego związku u człowieka, nie zostały uwzględniowe, w wyliczeniach proponowanej wartości NDS, wyniki badania kancerogenności. Podstawę wyliczeń stanowiły wyniki badań toksyczności ogólnej w doświadczeniu długoterminowym (2 lata) na szczurach i myszach. Na podstawie uzyskanych w tym doświadczeniu wyników można sądzić, że u szczurów i myszy narażenie na bromoetan o stężeniu 890 mg/m³ 5 dni w tygodniu, 6 h/dzień przez dwa lata nie wywołuje efektów toksycznych. Przyjmując stężenie 890 mg/m³ za wartość NOAEL, a także następujące współczynniki niepewności: B = 2 (różnice we wrażliwości osobniczej), A = 2 (różnice we wrażliwości gatunkowej) oraz E = 3 (współczynnik modyfikujący udokumentowane działanie kancerogenne u niektórych szczepów gryzoni), wyliczona wartość NDS bromoetanu wyniesie 74,2 mg/m³. Ponieważ jest ona zbliżona do obowiązującej w Polsce wartości NDS bromoetanu (50 mg/m³), dokonywanie zmiany tej wartości nie jest uzasadnione. Wartość NDSCh bromoetanu proponuje się ustalić tak jak dla substancji o działaniu drażniącym (2 razy wartość NDS), tj. na poziomie 100 mg/m³. Związek powinien zostać oznaczony literami „Sk”, wskazującymi na wchłanianie się substancji przez skórę.

Chlorodifluorometan
Konrad Rydzyński, Jolanta Gromadzińska

Chlorodifluorometan (freon 22, CF22) jest bezbarwnym, bezwonnym, niepalnym gazem. Stosowany jest jako czynnik chłodzący w urządzeniach i systemach chłodniczych (np. w lodówkach, chłodniach i klimatyzatorach). Chlorodifluorometan powstaje w reakcji chloroformu i fluorowodoru w obecności katalizatorów. Jest gazem o małej toksyczności zarówno przy ostrych, jak i przewlekłych narażeniach. Chlorodifluorometan o dużych stężeniach, powyżej 177 g/m³(50 000 ppm), może powodować lekkie bóle i zawroty głowy oraz zadyszkę. CF22 nie wykazuje działania mutagennego, rakotwórczego ani teratogennego. W dużej liczbie prac wskazano na możliwość wystąpienia zaburzeń rytmu serca u ludzi w wyniku narażenia na CF22. Niemniej jednak przedstawione zależności między występowaniem arytmii a wielkością narażenia nie były jednoznaczne. Zespół Ekspertów zaproponował, podczas ustalania wartości NDS chlorodifluorometanu oprzeć się na wynikach przewlekłego inhalacyjnego badania na zwierzętach. U szczurów narażonych na CF22 o stężeniach 3,54 i 35,4 g/m³ 5 h dziennie, 5 dni tygodniowo przez 118 tygodni (samice) i 131 tygodni (samce) nie stwierdzono żadnych skutków narażenia. Natomiast narażenie na związek o wyższym stężeniu 177 g/m³ spowodowało u samic istotny wzrost masy nerek, nadnerczy i przysadki. Według EPA stężenie 35,4 g/m³ chlorodifluorometanu przyjęto za wartość NOAEL działania układowego tego freonu. Proponuje się przyjąć wartość NDS CF22 na poziomie 3000 mg/m³. Wartość ta powinna jednocześnie zabezpieczyć pracowników przed potencjalnymi skutkami działania kardiotoksycznego. Nie ma podstaw do wyznaczenia wartości NDSCh chlorodifluorometanu.

N-Etylomorfolina
Sławomir Czerczak, Maciej Stępnik

W normalnych warunkach ciśnienia i temperatury N-etylomorfolina (N-EM)jest bezbarwną cieczą o amoniakalnym zapachu. Jest używana w przemyśle jako katalizator pianek poliuretanowych, a także jako produkt pośredni w produkcji barwników kadziowych, środków farmaceutycznych, emulgatorów i przyspieszaczy do tworzyw gumowych. Wykorzystywana jest również w syntezie organicznej jako rozpuszczalnik dla tłuszczów i olejów oraz regulator pH. N-Etylomorfolina może wchłaniać się przez nieuszkodzoną skórę, drogą pokarmową i oddechową. Jest związkiem słabo toksycznym u zwierząt po podaniu dożołądkowym i narażeniu inhalacyjnym. Odznacza się działaniem drażniącym na oczy oraz błonę śluzową nosa i tchawicy. Wykazuje działanie mutagenne w testach na S. typhimurium. Brak jest danych literaturowych, wskazujących na jej działanie kancerogenne i teratogenne oraz toksyczne działanie na rozrodczość. Według istniejących danych, najważniejszym objawem szkodliwym u ludzi po narażeniu na N-etylomorfolinę jest działanie drażniące na oczy (obrzęk rogówki) oraz błonę śluzową nosa i tchawicy. W jednym z badań zaobserwowano, u robotników narażonych na N-EM o stężeniach 188 mg/m³ (40 ppm) i większych, obrzęk rogówki. Zmiany te pojawiły się pod koniec zmiany roboczej i ustąpiły w ciągu 3 ÷ 4 h po przerwaniu narażenia. Opierając się na powyższym doniesieniu, a także przyjmując za wartość LOAEL stężenie N-EM równe 188 mg/m³ oraz wartości współczynników, wynikających z: przejścia z wartości LOAEL do wartości NOAEL równego 2, różnic we wrażliwości na działanie drażniące N-etylomorfoliny w populacji narażonej równego 2 oraz niekompletności danych równego 2, proponujemy przyjąć wartość NDS N-etylomorfoliny obliczoną na podstawie wzoru:
NDS = 188 mg/m³/8 = 23,5 mg/m³ ≈ 23 mg/m³.
Wartość NDS N-EM na poziomie 23 mg/m³ powinna chronić narażone osoby przed wystąpieniem ewentualnych zmian zapalno-obrzękowych rogówki, jak również przed podrażnieniem układu oddechowgo. Ze względu na drażniące działanie N-EM, proponuje się przyjąć wartość NDSCh tego związku, wynoszącą 2-krotną wartość NDS, czyli 46 mg/m³.

Karbendazym
Krystyna Sitarek

Karbendazym jest białym, krystalicznym proszkiem stosowanym jako środek grzybobójczy. Jest on również metabolitem takich fungicydów, jak benomyl czy tiofanat metylu. W Polsce są stosowane 42 preparaty, zawierające karbendazym. Karbendazym należy do związków nieklasyfikowanych na podstawie siły działania toksycznego w warunkach narażenia ostrego. Wartość LD50 po jednorazowym podaniu do żołądka szczurów wynosi 6400 mg/kg. Karbendazym jest związkiem zaburzającym rozród zwierząt doświadczalnych; działa gonadotoksycznie po podaniu samcom szczura, indukuje ponadto wady wrodzone u szczurów narażanych w okresie organogenezy oraz powoduje wzrost śmiertelności wewnątrzmacicznej. Karbendazym dobrze wchłania się z układu pokarmowego szczurów (80 ÷ 85% dawki ulega wchłonięciu), ale bardzo słabo wchłania się przez skórę. Związek ten nie kumuluje się w ustroju. Głównymi metabolitami karbendazymu wydalanymi z moczem szczurów są wodorosiarczan-2[(metoksykarbonylo)-amino]-1H-benzimi- dazolo-5-ylo i kwas {2-[(metoksykarbo-nylo)- -amino]-6-okso-1-tlenek-6H-benzimi- dazol-5-ilo}β-D-glikopiranozydo-uranowy. Karbendazym ulega szybko wydaleniu z ustroju. W ciągu 72 h wydala się z moczem i kałem około 98% dawki podanej szczurom per os. Przyjmuje się, że mechanizm działania toksycznego tego związku polega na uszkodzeniu mikrotubul, struktur odpowiedzialnych między innymi za transport wewnątrzkomórkowy czy też podział komórek. Na podstawie wyników, przeprowadzonych w latach 90. badań genotoksyczności, ujawniono, że karbendazym powoduje wzrost częstości mikrojąder w szpiku kostnym myszy oraz w limfocytach krwi obwodowej ludzi. Zwrócono uwagę na fakt, że wyniki te nie powinny być lekceważone mimo słabej rozpuszczalności karbendazymu w wodzie i małej jego biodostępności. Na podstawie wyników badań rakotwórczości karbendazymu, przeprowadzonych na różnych szczepach myszy, wynika, że u myszy szczepów SPF-Swiss i szczepu CD-1 indukuje on raki i gruczolaki wątrobowokomórkowe. Natomiast u myszy szczepu NMRKf (SPF-71) nie ujawniono działania rakotwórczego po 96 tygodniach narażania na ten związek. Jednakże myszy dwóch pierwszych szczepów charakteryzuje duża spontaniczna częstość nowotworów wątroby i są one w związku z tym niewłaściwe do testowania substancji, mogących indukować nowotwory o tej lokalizacji. Wnioskowanie należy więc oprzeć na wynikach badania wykonywanego na myszach NMRKf (SPF 71) i uznać, że karbendazym nie jest czynnikiem rakotwórczym dla myszy. W piśmiennictwie nie znaleziono danych na temat działania rakotwórczego karbendazymu u ludzi. W Polsce nie ustalono dotąd wartości NDS i NDSCh karbendazymu. Jedynie w ZSRR istniał normatyw NDSCh tego związku i wynosił on 0,1 mg/m³. Za podstawę proponowanej wartości NDS karbendazymu przyjęto fakt, iż związek ten jako metabolit benomylu powinien mieć wartość NDS na takim samym poziomie. Ustalone przez ACGIH oraz obowiązujące w większości państw wartości normatywne benomylu wynoszą 10 mg/m³, stąd dla karbendazymu proponuje się przyjęcie takiej samej wartości normatywu, tj. na poziomie 10 mg/m³. Ponieważ związek ten zaburza rozwój wewnątrzmaciczny należy go oznaczyć dodatkowo literami „Ft” – fetotoksyczny.

2,4-D - kwas (2,4-dichlorofenoksy)octowy
Krystyna Sitarek

Kwas 2,4-dichlorofenoksyoctowy (2,4-D)jest białym lub żółtym krystalicznym proszkiem, bez zapachu lub o lekkim zapachu fenolu, słabo rozpuszczalnym w wodzie i dobrze rozpuszczalnym w rozpuszczalnikach orga-nicznych. Jest stosowany jako składnik licznych pestycydów do ochrony roślin. 2,4-D należy do związków szkodliwych, medialna dawka śmiertelna dla szczurów po podaniu per os wynosi 375 lub 666 mg/kg (zależnie od źródła informacji). W następstwie narażenia przewlekłego 2,4-D wywiera dzia-łanie hepatotoksyczne i nefrotoksyczne, nie wywiera działania rakotwórczego u zwierząt. Na podstawie wyni-ków testów mutagenności i genotoksyczności nie można jednoznacznie uznać 2,4-D za związek, który nie działa genotoksycznie, gdyż wykazano, że w warunkach in vitro może powodować wzrost częstości SCE, aberracji chromosomowych oraz wzrost nieplanowej syntezy DNA. Według ACGIH 2,4-D należy do grupy A4, czyli substancji nieklasyfikowanych jako rakotwórcze dla ludzi oraz do grupy 2B według IARC, tj. substancji przy-puszczalnie rakotwórczych dla ludzi. W dużych dawkach powoduje zaburzenia rozwoju wewnątrzmacicznego zwierząt. Wyniki badań epidemiologicznych funkcji reproduktywnej ludzi nie dostarczają jednoznacznych da-nych, gdyż podczas narażenia zwykle występują również inne pestycydy oprócz 2,4-D. 2,4-D ulega szybko wchłonięciu z przewodu pokarmowego ludzi oraz zwierząt i w znacznej mierze jako forma niezmetabolizowana jest szybko wydalany z moczem. Istotną drogą wchłaniania jest także skóra. Normatywy higieniczne dla 2,4-D, obowiązujące w różnych państwach, wynoszą przeważnie 10 mg/m³. Jedynie wartość MAK została ustalona w 1998 r. w Niemczech, na poziomie 1 mg/m³, lecz oprócz samego 2,4-D jest to także wartość normatywu dla soli i estrów tego kwasu. W Polsce dotychczasowa wartość NDS tego związku wynosi 7 mg/m³, a NDSCh – 20 mg/m³. Proponuje się przyjęcie wartości NDS na poziomie 7 mg/m³ i nieustalanie wartości NDSCh, gdyż związek ten nie działa drażniąco, a jego działanie ostre jest niewielkie.

4-Metylopentan-2-on
Andrzej Sapota, Małgorzata Skrzypińska-Gawrysiak

4-Metylopentan-2-on (metyloizobutyloketon, hekson, MIBK) jest bezbarwną cieczą o przyjemnym zapachu. Stosowany jest głównie jako rozpuszczalnik, środek ekstrakcyjny oraz w syntezie chemicznej. MIBK jest także syntetycznym środkiem zapachowym, dozwolonym do stosowania w produktach spożywczych. Zgodnie z klasyfikacją przyjętą w Unii Europejskiej MIBK należy do grupy związków szkodliwych (Xn). Działa drażniąco na drogi oddechowe, słabo drażniąco na oczy i praktycznie nie drażni skóry. MIBK nie wykazuje działania mutagennego ani genotoksycznego, nie powoduje też działania embriotoksycznego i teratogennego. Na podstawie wyników badań na zwierzętach wykazano słabe efekty neurobehawioralne, a efekty narządowe działania toksycznego były ograniczone tylko do jednego gatunku i jednej płci (szczury samce – zwyrodnienie kro-pelkowo-szkliste kanalików nerkowych). Narażenie zawodowe na MIBK występuje przez wdychanie i kontakt dermalny podczas produkcji i stosowania tego związku. U ochotników narażanych przez 2 ÷ 7 h na MIBK o stężeniach 80 ÷ 410 mg/m³ wystąpiły objawy podrażnienia oczu, nosa i gardła, nudności, bóle i zawroty głowy oraz „uciążliwość zapachowa”, a ich stopień nasilał się podczas narażenia na związek o większych stężeniach. Za podstawę ustalenia nowej wartości NDS MIBK przyjęto wyniki badań przeprowadzonych na 25 ochotnikach (w tym 12 kobietach) przez Dicka i in. (1992). W wyniku 4-godzinnego narażenia na pary MIBK o stężeniu 410 mg/m³ u około 20 ÷ 30% badanych wystąpiły objawy podrażnienia oczu i gardła, ból głowy i nudności. U badanych osób nie wykazano wystąpienia efektów behawioralnych, które mierzono pięcioma różnymi testami. Stężenie MIBK na poziomie 410 mg/m³ przyjęto za wartość LOAEL. W celu obliczenia wartości NDS MIBK przyjęto następujące współczynniki niepewności: A, współczynnik związany z różnicami wrażliwości osobniczej u ludzi o wartość 2 i B, współczynnik, wynikający z zastosowania do obliczeń wartości LOAEL zamiast wartości NOAEL, o wartość 2. Po podstawieniu do wzoru, otrzymujemy wartość NDS na poziomie 410/4 = 102,5 mg/m³. Proponujemy przyjęcie wartości NDS MIBK równej 83 mg/m³ jako wartości średniej ważonej 8-godzinnym dniem pracy, zgodnie z wartością przyjętą w Unii Europejskiej. Ze względu na słabe działanie drażniące MIBK, proponujemy również przyjęcie wartości NDSCh, która po podstawieniu do odpowiedniego wzoru powinna się mieścić w granicach 193 ÷ 295 mg/m³. Proponujemy przyjęcie wartości NDSCh równej 200 mg/m³. Jest to wartość dotychczas obowiązującego w Polsce NDS MIBK. Obie wartości powinny w wystarczający sposób chronić pracowników przed potencjalnym działaniem drażniącym i innymi objawami toksycznymi działania układowego. Ze względu na duże rozbieżności przyjętych wartości DSB w różnych państwach, spowodowanych przyjęciem różnych wartości NDS w USA i w Niemczech, postanowiono nie proponować wartości DSB MIBK.

Tetrahydrofuran
Jolanta Skowroń

Tetrahydrofuran (THF) jest cieczą o zapachu acetonu, otrzymywaną m.in. przez katalityczne uwodornienie bezwodnika malonowego lub furanu czy katalityczne odwodnienie 1,4-butandiolu. THF jest stosowany jako rozpuszczalnik olejów, tłuszczów, naturalnych i syntetycznych żywic oraz polimerów, głównie polichlorku winylu. Używany jest w produkcji lakierów, klejów, atramentów, farb, w syntezach paliw, witamin, hormonów, farmaceutyków, syntetycznych perfum, insektycydów i kaset magnetycznych. Jest związkiem pośrednim w syntezach chemicznych. Informacje, dotyczące toksyczności THF u ludzi, są fragmentaryczne. Zatruć ostrych u ludzi nie stwierdzono. W narażeniu inhalacyjnym THF o małych stężeniach powoduje bóle głowy oraz podrażnienia błon śluzowych nosa i gardła. Podrażnienie oczu obserwowano po narażeniu na THF o stężeniu około 15 000 mg/m³, a po narażeniu na THF o stężeniu około 75 000 mg/m³ obserwowano ogólne znieczulenie, czemu towarzyszył spadek ciśnienia krwi i przyśpieszenie oddechu. Długotrwałe narażenie na THF może powodować zapalenia skóry. THF w doświadczeniach na zwierzętach wykazuje umiarkowaną toksyczność. Wartość DL50 dla zwierząt po podaniu dożołądkowym waha się w granicach 1650 ÷ 6210 mg/kg. Wartość medialnego stężenia letalnego dla niemal wszystkich gatunków, narażanych przez 3 h lub krócej, wynosi powyżej 61 740 mg/m³ (21 000 ppm). Jednorazowe inhalacyjne, krótkotrwałe (do 3 h) narażenie szczurów na THF o stężeniu 290 ÷ 14 700 mg/m³ wywoływało zwykle niewielkie miejscowe podrażnienie skóry i błon śluzowych. THF o stężeniach 24 000 ÷ 191 000 mg/m³ powodował u szczurów ospałość, spowolnienie oddechu, sinicę, zmiany w wątrobie, nerkach oraz śledzionie i płucach. Po wielokrotnym narażeniu szczurów na THF o stężeniach 294 ÷ 590 mg/m³ stwierdzono tylko niewielkie działanie drażniące na błony śluzowe nosa i tchawicy. THF o stężeniach 1000 ÷ 2000 mg/m³ powodował spadek masy ciała szczurów, niewielkie zmiany histologiczne i zmniejszenie ciśnienia krwi. Narażenie szczurów 12 ÷ 18-tygodniowych na THF o stężeniu około 2900 mg/m³ wywoływało, oprócz działania drażniącego, także zmiany w wątrobie, uszkodzenie nabłonka tchawicy oraz wzrost aktywności acetylocholinoesterazy w mięśniach. Narażenie szczurów na THF o stężeniach 5880 ÷ 8800 mg/m³ powodowało m.in. spadek masy ciała, zaburzenia funkcji wątroby, niewielkie zmiany histologiczne, leukocytozę, zmniejszenie ciśnienia krwi oraz zmiany w płucach. THF o stężeniu 14 700 mg/m³, największym stężeniu, na który narażano szczury przez 12 ÷ 13 tygodni, powodował, oprócz obserwowanych wcześniej skutków – także ataksję, uszkodzenie funkcji wątroby i płuc. THF nie wykazywał działania mutagennego, a dane o możliwości wystąpienia aberracji chromosomowych są niekompletne i niepewne. THF może być embriotoksyczny u myszy. Dane toksykokinetyczne są bardzo skąpe. Wiadomo, że THF wchłania się szybko w drogach oddechowych. Po inhalacyjnym narażeniu szczurów stwierdzano THF w mózgu i tkance tłuszczowej. Informacje o metabolizmie THF in vitro wskazują na możliwość hydroksylacji przy udziale enzymów mikrosomalnych oraz rozszczepienia pierścienia THF. Półokres eliminacji THF u ludzi wynosił 30 min. W dostępnej literaturze nie znaleziono informacji o mechanizmie działania toksycznego THF. Autorzy proponują zmniejszenie obowiązującej w Polsce wartości NDS THF z 600 mg/m³ do 150 mg/m³, a wartości NDSCh – z 750 mg/m³ do 300 mg/m³. Podstawą do zmiany wartości NDS są wyniki badań inhalacyjnych na zwierzętach, w których obserwowano po narażeniu na THF o stężeniach około 600 mg/m³ podrażnienie błon śluzowych.

Sprawozdanie z działalności Międzyresortowej Komisji do spraw Najwyższych Dopuszczalnych Stężeń i Natężeń Czynników Szkodliwych dla Zdrowia w Środowisku Pracy w 2003 r.
Jolanta Skowroń